2009年诺贝尔生理学或医学奖授予了UCSF(加州大学旧金山分校)的Elizabeth
Blackburn(简称Liz),Johns Hopkins University(约翰霍普金斯大学)的Carol
Greider(简称Carol),以及Howard Medical School(哈佛大学医学院)的Jack
Szostak。诺贝尔奖主页上介绍她/他们获奖的原因是揭示了“how chromosomes are
protected by telomeres and the enzyme telomerase”(染色体是如何被端粒和端粒
酶保护的),这样描述是非常专业的。当然更多的公众媒体为了吸引眼球,会用“
Aging Research Wins Nobel Prize”(衰老研究摘取诺贝尔奖)的标题,这颇有误导
之嫌。搜狐的标题是“揭开衰老与癌症的奥秘”,这更是耸人听闻,偏离这个诺贝尔奖
的用意了。
不可否认端粒和端粒酶的发现能获得诺贝尔奖,是因为它跟衰老和癌症的潜在关系获得
了更多公众的关注。但是它只是衰老和癌症的correlator(相关者),勉强算得上
indicator(指示者),还远不是causer(引起者)。当年发现衰老的细胞端粒变短之
后,人们兴奋地以为找到了衰老的“时钟”,揭开了衰老的奥秘。但是事实上端粒在生
理条件下并不是细胞衰老的“瓶颈”,细胞或机体的衰老是因为其它原因导致的老化。
小鼠的端粒是比较长的,如果把小鼠的端粒酶RNA亚基敲除,它能活得很自在,并不会
早衰,生殖力也正常。那也就是说在当代的小鼠中,端粒缩短并不是小鼠衰老的原因。
这样的小鼠可以一直传6代。当然越到后来,端粒越短,染色体也开始融合 [1]。癌细
胞的增殖需要端粒的不断复制,但是我们知道端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的
一环,但远不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标,但是癌细胞也能
通过recombination(遗传重组)延长端粒,逃脱对端粒酶的依赖[2]。
所以,并不是“衰老或癌症”的研究得诺奖了,它跟cell cycle(细胞周期)的研究得
诺奖一样,更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定。而这个研究的进程中贯穿着“
发现现象/问题”-“提出概念/模型”-“实验验证”的思路,整个过程就像相继解开一
个个puzzle(智力谜团)一样有趣,充满了思想的光辉。“Nobel Prize in Medicine
Awarded for Cracking DNA Puzzle”(诺贝尔医学奖授予解开DNA谜团“的研究”),
这样的标题最为精准。换个角度,我们不妨说是解“puzzle”得了诺奖。
(历史略,见上面链接)
Time will tell(时间将告诉一切)-端粒和端粒酶发现历程的启示
从本文的描述可以看出,端粒和端粒酶最重要的发现都是在四膜虫或者酿酒酵母这两个
低等的模式生物上获得的。一些低等生物,比如酿酒酵母在遗传学操作上的相对优势,
由于技术上的发展,尤其是RNAi技术在哺乳动物细胞上的应用,已经慢慢变小。但是这
个案例仍然说明,模式生物在某种意义上没有优劣之分,重要的是想解决的问题是什*么
,然后选择最可能回答问题的模式生物作为材料。
随着越来越明显的竞争,现在中国的科学界里充满着浮躁的气息。很多导师整天催逼着
学生工作,快速地发文章,申请基金,而忘了科研人员需要静下心来阅读文献和缜密思
考,找出问题的关键,并对课题进行精心讨论和设计。学生在这种环境下承担着繁重的
实验任务,也不能充分体验到追逐科学问题的乐趣,逐渐散失了科研的主动性。本文提
供了一个很好的科学问题推演的案例。它表明,有思想的,原创性的成果才能真正为科
学做出贡献,并最后胜出。
不得不说,这种浮躁的气息与科研基金的导向也密切相关。现在的项目资助都要求科研
与重大疾病、国计民生挂钩。的确,公众纳税人有投入就要产出的要求,而科学的研究
模式也逐渐地从以纯好奇心为动力的研究演化成以社会需求为动力的研究。但是这一切
都要以尊重科学自身的发展规律为前提。
科学发现的历史一再重复着一个事实:许多伟大的发现来自于对科学基本问题的追寻,
而这些重要问题的解决必然会有在当时不能估量的应用前景。譬如端粒的发现使人工染
色体得以发明,人工染色体的发明后来又为基因组测序做出重要贡献。其次基于已有知
识的应用研究固然值得大力支持,但是首先是当前对生命基本活动的了解还很有限,一
味地往应用研究导向效果不会很明显。中国作为一个大国,以社会需求为动力的应用研
究,和以解决在科学发展中出现的基本问题为动力的基础研究,完全应该并驾齐驱,相
得益彰。
最后以Liz和Carol在2004年回忆她们发现的一段话作为结尾。“Time will tell which connections between telomerase and health will endure... We did not set out to find a new approach to cancer therapy or study specific disease mechanisms. We were simply interested in how chromosomes are maintained... Yet the history of medicine is filled with examples of advances from improbable places。”(时间将告诉人们端粒酶和人类健康的何种联系才能持久下去
……我们最初并不是着手于想要找到一个新的治疗癌症的方法或者研究某个疾病的机理
……但是医学的历史充满了从不可能的地方获得重大进展的例子。)
Carol Greider 1961年4月15出生于加州圣地亚哥[3],是目前和06年生理医学奖得主
Craig Mello, 01年物理奖得主Eric Cornell唯一的三个60后的诺奖得主。Greider主要
是在加州Davis度过的青少年时期, 她父亲当时是UC-Davis的物理系教授。 她在UCSB
读的本科,一开始是海洋生物学,大一的时候,她的老师Bea Sweeney建议她要到各个
实验室转转,看看实验和课本上学到的有什*么不同,转了几次实验室以后,她转为生物
化学,因为她觉得更适合自己的兴趣。Greider强调在实验室做课外科研的重要性:如
果你不在实验室呆的话,你根本不可能了解什*么是科学 [4]。83年从UCSB本科毕业以后
她决定申请读PhD,由于有通读困难,她的GRE考的很烂,虽然她的平时成绩很好,推荐
信和研究背景也很强,但最后只有两所加州的学校给她面试,Caltech 和UC-Berkeley
。在UC-Berkeley面试时她遇到今年一起拿奖的Elizabeth Blackburn,两人一拍而和,
擦出科学的火花,开始她们的诺贝尔奖的合作之旅, 对此05年PNAS[4]关于她的自传上
有一段精彩的描述:When she met with cell biologist Elizabeth Blackburn in
Berkeley, things clicked again. 不过Blackburn一开始不愿意Greider从事寻找
telomerase的project, 用她自己的话来说,这样的工作对一个PhD学生来说不合适,她
觉得毕竟学生还是要选一个容易一点,可以做出预期结果,可以毕业 ”安全”课题(多
nice的老板啊!)。对于这个当时谁都没底的项目,她觉得太有挑战性了,最后有可能什
么都捞不到。但Gerider只说了一句:‘Hah, this is interesting, I want to do it .’最后她说服了自己的导师[5]。